何为“中性肝细胞型哮喘”？

大多数判读胃脏惰功能性红细胞核增大和重度病症相互间关联的当前研究工作，在本质上都总称都从研究工作。在这些研究工作中的，关的病症的惰功能性红细胞核增低素质多极低；而且，这种增低似乎只是病症年长、烟草粉尘暴露冲击，或其应用于于口服抗体抑制用药病症时，所出现的一种自由基。

尽管有小大多病症似乎会不存在先天功能性抗体自由基的异故常，并似乎致使其胃脏内惰功能性红细胞核的增大；但这些惰功能性红细胞核的活功能性，似乎极为略高于那些轻度病症病症胃脏内惰功能性红细胞核的活功能性。应用于于小大分子的IL-8抗原-HT、或CXCR2-HT等，可以减缓病症胃脏内惰功能性红细胞核的增大，但这些新制剂的医学仍在研究工作之中的。

本文转译自近期的Curr Opin Pulm Med杂志，评论原编者为来自加拿大卑诗省布朗市麦克马斯特大学医学部，及Firestone痉挛有益研究工作所的Parameswaran Nair哈佛大学等。旨在深如此一来入探讨胃脏惰功能性红细胞核增大和重度病症相互间的关联及其潜在的的系统；并检验那些以增高胃脏内惰功能性红细胞核百分比或活功能性为先决条件的用药，对于病症操纵的冲击。

举例来说

1、惰功能性红细胞核功能性病症的识别，仰赖于胃脏内惰功能性红细胞核长时间值的假设，以及经条理属实的惰功能性红细胞核增大的不存在。

2、大大多有关“惰功能性红细胞核功能性病症表现型”的证词，仅来自都从研究工作。而迄今为止还没可用的，有关这种表现型稳定功能性的纵向研究工作资料。

3、尽管在胃脏内惰功能性红细胞核停滞增大的病症中的，有小大多病症似乎不存在先天功能性抗体功能异故常，但大多数此类病症的惰功能性红细胞核升低，似乎是因为其不存在病菌、或应用于于了口服抗体抑制来保持其病症操纵，所激起。

4、很少有医学试验性标示出胃脏内的惰功能性红细胞核增大，可以出现有医学关的功能性的减缓，因此，能够明确胃脏内惰功能性红细胞核增大，在病症生物药理学及其腹泻学中的所起的主导作用。

小结

虽然都从的研究工作说明了，在某些相当严重病症病症的胃脏中的，似乎判读到惰功能性红细胞核增大的情形，但这种情形究竟由代谢用药激起，及其是否与病症的病理学和相当严重素质实际上关的，迄今为止仍不清楚。而抗CXCR2用药等更进一步用药步骤，则为深如此一来入探讨惰功能性红细胞核增大对病症相当严重素质的冲击获取了期望。

引言

在不良自由基最少的先决条件下，使病症病症的腹泻保持在操纵状况，且能防止其急功能性很重头痛时所只需的用药低压，是确认病症病症相当严重素质的主要依据。

纵观，抗体抑制仍是病症用药的典范，其对大多数病症病症都理论上，尽管其中的有些人似乎只能应用于于极为低的用药副作用。

迄今为止，人们于是以越来越多地认识到，病症病症胃脏内的细胞核有很大的异质功能性。其中的，“精溶红细胞核功能性病症”病症，对于抗体抑制用药十分敏感；而那些胃脏内无精溶红细胞核，甚至似乎自始揭示为惰功能性红细胞核增低的病症，转用抗体抑制用药，其则似乎不如前者那样好。

然而，究竟是精惰功能性红细胞核增大本身，带来了关的病症对于抗体抑制用药的相比之下不敏感；还是因为病症的精惰功能性红细胞核聚集地的系统，致使了其胃脏内精惰功能性红细胞核的增大，迄今仍不清楚。

本概述将简短谈论“惰功能性红细胞核功能性病症”的假设；似乎促成病症胃脏内精惰功能性红细胞核增大的一些的系统；将精惰功能性红细胞核与病症相当严重素质密切联系紧紧的证词；以及在在一些专门应用于于减缓胃脏内精惰功能性红细胞核比赴援的新制剂等。因此，本文并非是针对病症和其他胃脏疾病病症精惰功能性红细胞核生物学和力学的全面解说。

惰功能性红细胞核功能性病症的假设

术语“精惰功能性红细胞核功能性病症”，通故常是指病症腹水液内精惰功能性红细胞核小数异故常的病症。但纵观，其并没统一的假设。

由于本概述编者的实验室所确认的关的长时间值如下：精惰功能性红细胞核的%-（%）仅数为37.5，中的位数为36.7，+2标准化差（SD）值为77.7，90%百分位数为64.4；精惰功能性红细胞核小数（104／ml）的仅数为196.2，中的位数为86.5，+2标准化差为801.6，90%百分位数为486。

因此，本文将“精惰功能性红细胞核功能性病症”假设为：病症腹水液内的精惰功能性红细胞核小数停滞（至少有两次）大于65%，或大于500×104／ml（即大于90%百分位数法）的病症。

腹水液细胞核小数一般众所周知淋巴结口腔或淋巴结胃泡灌洗（BAL）小数步骤，但由于该步骤还难以广泛开展，所以，有人已尝试基于病症体液内精惰功能性红细胞核小数，或其他从体液肝细胞核定义小数中的所派生出的变量，来假设精惰功能性红细胞核功能性病症。

然而，体液中的长时间的精溶红细胞核小数，升低的精惰功能性红细胞核小数，或增低的精惰功能性红细胞核/淋巴细胞核比值等量化，都无法很好地确认病症腹水液内的精惰功能性红细胞核有无增大。

胃脏惰功能性红细胞核与病症相当严重素质

最早将胃脏惰功能性红细胞核与病症相当严重素质密切联系紧紧的研究工作，来自梅奥医院一篇有关病症急功能性头痛致死病症的调查报告。该研究工作发掘出，与那些无急功能性致死功能性流血事件暴发的病症相比之下，那些快要死于病症急功能性头痛的病症的胃脏口腔下，惰功能性红细胞核极少精溶红细胞核。

然而，这种惰功能性红细胞核增大，很似乎是诱发于病症病症急功能性头痛的抗体缺失；而非激起病症病症很重的诱因。此外，另有研究工作标示出，病症急功能性头痛病症腹水液中的的惰功能性红细胞核增大，研究工作执法人员所述这种增大似乎也是由于病菌致使。

其后，早许多研究工作分别转用有所不同的采样技术，对有所不同区域胃脏内惰功能性红细胞核的百分比同步进行了检验。这类研究工作的设计具备下述共同的基本特征，即：①其都是都从研究工作，并按照病症的有所不同一般来说，对受试群体同步进行了两组研究工作。②病症的相当严重素质，主要是根据病症被招募如此一来入组时的抗体抑制副作用而确认。③研究工作没转用客观的步骤，来明确病症在给与检验时是否仍未不存在病菌等。

大体上而言，上述这些研究工作说明了，与那些病状比较大的病症相比之下，那些病状来得重的病症病症的腹水液、BAL液，或其淋巴结口腔外科手术古生物学家中的，具备来得多的精惰功能性红细胞核比赴援，或来得多的肝细胞核间质（IL）－8及其抗原的抗原质或抗原解读。

此外，这些研究工作还标示出，那些揭示为停滞功能性精惰功能性红细胞核表现型的病症，故常不存在先天功能性抗体功能异故常，如碱基结合结构域和富含丝氨酸重复抗原（NLRP3）炎功能性体，以及IL-1β解读的上调；巨噬细胞核胞墓地主导作用的损坏；以及晚期糖基化的现**物的抗原缺失等。而且也有研究工作标示出，这种抗体异故常，还与病症的全身功能性黏膜自由基关的。

总之，上述研究工作说明了，那些揭示为停滞功能性精惰功能性红细胞核病症表现型的病症，的确是一类具备有所不同病理学生理的系统的群体。

之际刊发的英美两国国家心脏，胃和体液研究工作所（NHLBI）病症医学研究工作网络的当前调查报告，以及关的研究工作在线的非分层次聚类分析方法调查报告等，或都将支持上述的这一假设。此外，病症病症胃脏内惰功能性红细胞核的增大，有似乎与那些胃脏内不存在惰功能性红细胞核增大的非病症功能性慢功能性哮喘胃疾病（COPD）病症相互间，有十分相似。

但下列混杂环境因素，也使人们对于上述研究工作结果的这种解释激发了一些非议。这些环境因素最主要：关的病症表现型的不稳定功能性，关的痉挛道病菌在其中的的主导作用，以及抗体抑制对于研究工作结果的冲击等。此外，关的病症惰功能性红细胞核增大的素质极低，且比如说被指出于是以好处在所调查报告的长时间值仅限于之内，也是这些研究工作的局限功能性之一。

病症相当严重素质，抗体抑制，以及胃脏惰功能性红细胞核相互间的关连

都从研究工作设计的一个主要缺失就是，用来保持病症操纵的抗体抑制副作用，可搞混病症病症相当严重素质的检验。关于这一点，可以通过明确应用于于保持病症腹水液内精溶红细胞核百分比小于3%时的抗体抑制副作用，来属实。

有人类学家指出，当应用于于操纵腹水液内精溶红细胞核%-的抗体抑制副作用缩减时，病症腹水液内惰功能性红细胞核的%-也会缩减。为了对这一学说加以实验者，在得到病症的坚称拒绝，以及圣约瑟夫布朗医院研究工作该委员会的批准后，本概述编者招募了3组（每组10事例）病症，并对其同步进行了都从研究工作。

第一组为加护病症病症，除了诱发抗体抑制之外，其还只能每日有规律应用于于强的松用药（中的位数副作用为12.5毫克），才能保持其腹水液内精溶红细胞核百分比小于3%。

两组为中的度病症病症，其只能诱发口服的抗体抑制（大于每日500毫克的氟替卡松等效副作用），以保持其腹水液内精溶红细胞核百分比小于3%；

第3组轻度病症病症，每天无只需诱发口服的抗体抑制（小于500毫克的氟替卡松等效副作用），即可达到先决条件的精溶红细胞核百分比。

研究工编者转用Percoll不连续梯度法，对实验者外周血内的惰功能性红细胞核同步进行了受控。并采收集了其游离腹水古生物学家。同时，转用下述两种步骤对其中的的惰功能性红细胞核的活功能性同步进行了的测试。即：通过二氢罗丹明试验性，检验样本精惰功能性红细胞核的氟化爆发；并通过流式细胞核郭子检验其（CD63+）和（CD66b+）颗粒抗原质（granular proteins）的很薄解读。

此外，研究工编者还通过流式细胞核郭子，转用Annexin V标记的荧光探针，和吖啶橙染色及镜片显微镜体检等步骤，检验了实验者外周血内惰功能性红细胞核的活力。

说明了，当应用于于简化的抗体抑制副作用，来操纵病症腹水液内的精溶红细胞核百分比时，那些每天用药强的松的病症，其体液和腹水液内的惰功能性红细胞核百分比，仅较转用口服抗体抑制用量病症增低。

抗体抑制可缩减实验者惰功能性红细胞核在其第24小时的存留赴援，所述此似乎与代谢可减缓惰功能性红细胞核的凋亡关的。然而，尽管这些病症腹水液内的精惰功能性红细胞核往往较其体液内的精惰功能性红细胞核处于素质来得低的转录状况，但这些细胞核与那些受控自轻度病症病症和长时间对照者的惰功能性红细胞核相比之下，其活功能性没增低（上图1）。

因此，“惰功能性红细胞核表现型”似乎是病症病症抗体抑制用量的一种自由基，而并无法揭示真实的病症相当严重素质。

事实上，由Cowan等同步进行的一项巧妙研究工作，仍未属实了诱发口服抗体抑制，对于病症病症腹水液内精惰功能性红细胞核的冲击。在该研究工作中的，94事例稳定期病症病症给与了一种代谢减量用药方案，以便游离其激发轻度的病症未操纵腹泻。

说明了，当这些实验者出现病症未操纵腹泻时，没一事例病症被指出是总称惰功能性红细胞核功能性病症；相反，其中的67%的人呈现为精溶红细胞核功能性病症表现型。而当这些实验者完全恢复了每天1000毫克副作用的氟替卡松用药时，其中的有5%的病症转变成了惰功能性红细胞核功能性病症表现型。

而除了抗体抑制的副作用大多，其他一些环境因素，如老龄，饮食，香烟，大气污染物，间发的病菌，确实还有胃脏微自然生态的忽略等，都似乎会冲击病症胃脏内的惰功能性红细胞核比赴援。

因此，在本概述编者的医学部列研究工作中的，病症病症在为期2年的时间底下，其惰功能性红细胞核功能性病症表现型的稳定功能性只有8%。

上图1.标示出在那些转用简化副作用的抗体抑制用药，以保持其腹水液内精溶红细胞核百分比略高于3%的轻度，中的度和重度病症病症中的，其（a）腹水液内精惰功能性红细胞核的%-；（b）通过二氢罗丹明试验性检验出的腹水液内精惰功能性红细胞核的氟化迸发；（c）腹水液内精惰功能性红细胞核的CD63解读；以及（d）腹水液内精惰功能性红细胞核的CD 66B解读。对精惰功能性红细胞核氟化迸发和很薄颗粒抗原解读的分析方法，于应用于于甲乙酰-甲硫氨乙酰-亮氨乙酰-苯丙氨酸（formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine）对精惰功能性红细胞核同步进行冲动后开始实施。与轻度病症病症相比之下，那些重度代谢仰赖功能性病症病症腹水液内的精惰功能性红细胞核%-缩减；但这些精惰功能性红细胞核的活功能性，极为比轻度病症病症腹水液内精惰功能性红细胞核的活功能性来得多。MFI=平仅荧光低压。

针对惰功能性红细胞核的特异性用药

将惰功能性红细胞核的主导作用与病症相当严重素质密切联系紧紧的最有说服力的策略，是通过减缓病症胃脏内惰功能性红细胞核的百分比，来判读其病症是否有医学全面功能性的加强。但在迄今为止，这一策略因为缺乏理论上且耐受功能性良好的施压政策（值得注意是针对惰功能性红细胞核的聚集地和增殖的用药步骤），而受到了制约。

惰功能性红细胞核的聚集地牵涉了多种的繁杂渠道，其中的不少渠道牵涉了下述多种CXC巨噬细胞，如IL-8和生长恒定致癌抗原质α（GRO-a）；介质，如抗病毒；细胞核因子和内皮细胞，如坏死因子（TNF）-a，IL-6，和IL-17等。

而在在，针对上述这些大分子的-HT已在合作开发大多的。此外，非特异功能性的精惰功能性红细胞核聚集地抑制剂，如吗啉抗病毒和N-拮抗剂，也仍未投如此一来入了医学应用于于；而且，在在早医学试验性对其在病症病症中的的应用于优点同步进行了检验。

尽管TNF-a相对来说参予了惰功能性红细胞核的聚集地全过程，而且针对TNF的单克隆抗体可以减缓胃脏内惰功能性红细胞核的增大，并能稍加强病症的胃脏低自由基功能性，但其在许多早先研究工作中的的不良自由基调查报告，使之在未来不太似乎被应用于于加护病症病症的用药。

另一个强而有力的惰功能性红细胞核药理学游离物是抗病毒B4（LTB4）。抗病毒的人工合成全过程，最主要了LTB4的构成；而且，其中的只能有5-油脂氧合抗原质转录抗原（FLAP）的参予，以便使抗病毒人工合成必需中的的关的抗原质没能增殖。

在在，一项为期2周的抗抑郁药对照、交叉试验性，检验了一个强而有力FLAP-HT（GSK 2190915， 100毫克，每日一次），在14事例中的度至重度病症病症中的的用药主导作用。

表现出色该研究工作的病症不存在腹水惰功能性红细胞核增大，即在两次体检中的，腹水惰功能性红细胞核百分比仅不略高于50%。研究工作说明了，尽管离体试验性可唯，但该项用药并无法增高实验者腹水惰功能性红细胞核比赴援，也没能加强其病症的操纵停滞性。因此，这种用药步骤能否沦为一种理论上的用药行为，仍尚待判读。

虽然针对IL-6的制剂，如Toclizumab等，可理论上应用于于全身功能性从小特发功能性关节炎的用药，但尚未唯其在加护病症病症中的的应用于的关的研究工作。

早基于实验模型的研究工作标示出，IL-17A在相当严重病症的发病中的具备核心主导作用。其在加护病症病症的游离腹水、和淋巴结外科手术古生物学家中的仅显著增低；且似乎致使了那些非精溶红细胞核功能性或惰功能性红细胞核功能性病症对代谢用药的不敏感。因此，在在发掘出的一种致使病症对代谢用药不敏感的成因-Th17渠道，激起了研究工编者们极大的感兴趣。

此外，IL-17A参予了病症发病的系统的多个全面功能性，其中的最主要了内皮核的结构忽略、以及平滑肌的松弛等。

虽然早多个研究工作对一些针对IL 17A的单克隆抗体（如Secukinumab和Brodalumab等），在银屑病病症中的的同步进行了检验；但迄今为止只有一个研究工作，深如此一来入探讨了这类用药在病症病症中的的。

在这项为期10周、牵涉300多事例中的度病症病症的研究工作中的，实验者分别给与了三种副作用的Brodalumab（皮射，每2周一次）或抗抑郁药用药。说明了，从大体上来看，该药对病症的病症操纵停滞性，与抗抑郁药相比之下没相对来说的加强。

而且，非精溶红细胞核病症（编者将其假设为：病症体液内精溶红细胞核略高于6%，或其呼出气一氟化氮评分略高于25 ppb），也无法预报病症对此类用药的自由基。因此，抗IL-17用药，是否对胃脏内精惰功能性红细胞核增大的病症病症理论上，仍尚待判读。

N-拮抗剂具备多种似乎与相当严重病症和COPD用药关的的药理主导作用。一项有关罗氟司波尔中的度COPD病症中的用药应用于的医学试验性标示出，与抗抑郁药组病症相比之下，罗氟司特可使实验者腹水液内惰功能性红细胞核的绝对数减缓50%；但其惰功能性红细胞核的百分比却不受冲击。

这样的结果有些好奇，确实，其只不过是全血总细胞核小数变异功能性大，且缺乏可重复功能性；而血细胞核定义小数，则具备来得好可重复功能性的一种揭示而已。而这类药物对于良好假设的淋巴结病症病症胃脏内惰功能性红细胞核的冲击，迄今尚未唯美联社。

长期以来，人们赞同所述吗啉抗病毒具备“非特异功能性的抗炎主导作用”。也有论调指出黄酒竹桃类药物可通过其有可能的的系统，而激发节制泼尼松用量的主导作用。

在在，一项为期8周、牵涉45事例加护难治功能性病症病症的研究工作标示出，克拉类药物用药可减缓这些实验者腹水液内的IL-8程度及其惰功能性红细胞核百分比。克拉类药物的这种优点，在28事例非精溶红细胞核功能性病症病症中的来得为相对来说。而且，其这种优点还与实验者生活密度及病症腹泻评分的加强关的。这对于那些与环境冲动物关的的病症病症而言，来得是如此。

因此，上述这项极为重要的研究工作说明了，针对腹水液内精惰功能性红细胞核百分比及其活功能性的用药，对于加护病症病症似乎有重要意义。但值得注意的是，由于在这项研究工作中的，实验者的精惰功能性红细胞核基线程度，似乎会被某些人看成总称长时间仅限于之内；并进而使人们对于该研究工作结果的上述解释激发非议。因此，克拉类药物上述优点的医学关的功能性，仍尚待促使属实。

另一项牵涉100多事例加护病症病症的来得大型的研究工作，检验了为期6个月的阿奇类药物用药的。说明了，虽然从大体上来看，施压用药并无法理论上增高实验者的病症急功能性很重头痛；但与抗抑郁药用药相比之下，那些被假设为“非精溶红细胞核功能性病症”的实验者，具备来得少的病症急功能性头痛，和来得好的生活密度。

在该研究工作中的，“非精溶红细胞核功能性病症”主要根据病症体液内的精溶红细胞核小数略高于200 /毫升而假设，并据此所述病症的胃脏内以惰功能性红细胞核集中于。

因此，对于那些不仰赖精溶红细胞核的病理学生理全过程所驱动的病症病症而言，吗啉抗病毒用药，似乎会对此类病症助长医学获益。但这一得出结论还只能在假设来得明确的病症群体中的，开展来得大且较短期的研究工作来加以属实。

半胱氨酸X半胱氨酸巨噬细胞抗原CXCR1和CXCR2，是IL-8，GRO-a，以及视网膜来源的精惰功能性红细胞核转录小大分子-78等配体的抗原，其也是极强的惰功能性红细胞核药理学游离物。因此，CXCR1/2抗原参予了激起惰功能性红细胞核到黏膜部位聚集地，并游离其增殖，存留，以及带来潜在组织损害的主要的系统。

在在，有研究工作检验了一种强效CXCR2-HT-SCH527123的和安全功能性。在该研究工作中的，33事例腹水惰功能性红细胞核数缩减的加护病症病症被随机两组，并分别给与了为期4周的SCH527123（每日30毫克，口服；N=22），或抗抑郁药（n=12）用药。

所有表现出色病症仅经过了值得注意的选择，并合理下述标准化，即：会被指出不存在惰功能性红细胞核异故常，且这种异故常不太似乎是由于病菌所激起。

研究工作说明了，SCH527123用药可使实验者腹水惰功能性红细胞核的%-平仅减缓36.3%，而整体而言，抗抑郁药组实验者的这一百分比则缩减了6.7%。

在研究工作的第4周终止时，用药组实验者平仅的体液内精惰功能性红细胞核值减缓了14%，但其在第五月内已完全恢复。

研究工作还标示出，用药组病症具备较少的轻度急功能性很重头痛，极为存在病症操纵问卷评分加强的趋势。但实验者的1秒用力汗液量（FEV1），腹水髓过氟化物抗原质程度，IL-8，或弹功能性抗原抗原质等量化无显著变化。此外，2组实验者相互间的大体上不良自由基赴援无相对来说差异。

因此，尽管该施压用药在减缓病症胃脏内惰功能性红细胞核比赴援全面功能性极为理论上；但要标示出其医学全面功能性的，似乎还只能较短研究工作的时间。

总之，迄今为止的研究工作结果说明了，精惰功能性红细胞核似乎参予了那些非病菌功能性病症病症的病理学全过程。对胃脏内惰功能性红细胞核同步进行施压的好处，似乎揭示在病症的胃脏粘液生成、生活密度，以及随着时间推移的FEV1下降全面功能性的加强，而不是其急功能性很重头痛的减缓。但这些得出结论，同样只能有较短时间且来得大规模的研究工作来加以属实。

此外，转用髓过氟化物抗原质和弹功能性抗原抗原质等小大分子-HT，实际上对抗惰功能性红细胞核活功能性的研究工作，将似乎理论上地促使阐释惰功能性红细胞核在相当严重病症病症中的所起的主导作用。

得出结论

虽然都从的研究工作说明了，在一些相当严重病症病症的胃脏内，可判读到惰功能性红细胞核增大的情形；而且，这些病症似乎还不存在着可有助于其胃脏、或全身功能性惰功能性红细胞核自由基的先天功能性抗体功能异故常；然而，上述情形或异故常究竟病症给与抗体抑制用药所助长的严重性；或是病症胃脏微自然生态忽略所激发的自由基；如此一来或者，其是否实际上参予了病症的病理学全过程，并与病症的病症相当严重素质关的，迄今为止仍不清楚。

假如能根据病症腹水液内惰功能性红细胞核比赴援或其活功能性的停滞升低，来确认出具备惰功能性红细胞核功能性病症基本基本特征的群体，并在这些群体中的开展适当的研究工作；那么，诸如抗CXCR2制剂等在内的用药，将会为人们深如此一来入探讨惰功能性红细胞核对病症相当严重素质的冲击，获取期望。

最后，下述的这种似乎功能性仍以前不存在，那就是：惰功能性红细胞核表层，似乎只是胃脏长时间修复全过程中的，一个必不可少的组成大多。

由于大多数惰功能性红细胞核功能性病症对抗体抑制用药自由基不佳，因此，在上述问题得到解决之前，对关的病症不额外转用抗体抑制用药，似乎是合理的。此外，对于此类病症，还应检验其胃脏内惰功能性红细胞核增大的诱因；在似乎的完全，纠于是以其得到功能性的抗体功能缺失；并适时加用抗生素用药。

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出版人： zhangzhigang